Воздействие на цикл ТСА может улучшить распространенный дефицит энергии аксонов при нейровоспалительных поражениях.

Метаболизм природы, том 5, страницы 1364–1381 (2023 г.) Процитировать эту статью

3736 Доступов

1 Цитаты

23 Альтметрика

Подробности о метриках

Воспаление в центральной нервной системе может нарушать функцию митохондрий нейронов и способствовать дегенерации аксонов при распространенном нейровоспалительном заболевании - рассеянном склерозе (РС). Здесь мы объединяем митохондриальную протеомику, специфичную для определенного типа клеток, с биосенсорной визуализацией in vivo, чтобы понять, как воспаление изменяет молекулярный состав и функциональные возможности нейрональных митохондрий. Мы показываем, что нейровоспалительные поражения спинного мозга мышей вызывают распространенный и стойкий дефицит аксонального АТФ, который предшествует окислению митохондрий и перегрузке кальцием. Этот дефицит энергии аксонов связан с нарушением функции цепи переноса электронов, а также с дисбалансом вышестоящих ферментов цикла трикарбоновых кислот (TCA), при этом некоторые, в том числе ключевые ферменты, ограничивающие скорость, истощаются в митохондриях нейронов в экспериментальных моделях и при поражениях рассеянного склероза. Примечательно, что вирусная сверхэкспрессия отдельных ферментов ТСА может улучшить дефицит аксональной энергии при нейровоспалительных поражениях, что позволяет предположить, что дисфункция цикла ТСА при рассеянном склерозе может быть устранена терапией.

Рассеянный склероз — распространенное неврологическое заболевание, при котором воспаление центральной нервной системы (ЦНС) приводит к потере миелина и прогрессирующей нейродегенерации. Хотя важность таких нейродегенеративных процессов для долгосрочной инвалидности пациентов с рассеянным склерозом хорошо известна1,2,3, механистические связи между воспалением ЦНС и нейродегенерацией еще предстоит выяснить. Новые данные от пациентов с рассеянным склерозом и соответствующие модели на животных указывают на то, что митохондрии нейронов могут быть критическими центрами, которые преобразуют воспалительные сигналы в нейродегенеративные последствия. Эта концепция подтверждается не только важной функцией митохондрий в гомеостазе энергии нейронов4, но и предыдущими исследованиями, показывающими (1), что поврежденные митохондрии накапливаются в аксонах, расположенных в экспериментальных и человеческих нейровоспалительных поражениях5,6,7; (2) что в течение заболевания в митохондриях нейронов появляются делеции ДНК8; и (3) такое вызванное воспалением повреждение митохондрий ухудшает функцию цепи переноса электронов (ETC)2,9.

Таким образом, митохондриальное повреждение может быть инициировано уже в сильно воспаленных очагах раннего рассеянного склероза, а затем далее усиливаться в течение заболевания. Этот процесс мог бы обеспечить связь не только между воспалением и нейродегенерацией, но также между начальной рецидивирующей-ремиттирующей и последующей прогрессирующей патологией2,9. В результате этих открытий митохондрии стали многообещающей терапевтической мишенью для предотвращения нейродегенерации на протяжении всего течения рассеянного склероза. К сожалению, до сих пор такие стратегии не смогли обеспечить надежных клинических преимуществ, по крайней мере, в крупных клинических исследованиях10. Одна из причин, лежащих в основе этой неудачи, заключается в том, что наше понимание того, как молекулярный механизм и функциональные возможности митохондрий нарушаются при нейровоспалительных поражениях, все еще неполное. Более того, большинство исследований до сих пор были сосредоточены на нарушениях ETC8,11, на которые может быть трудно воздействовать терапевтически, учитывая сложную структуру основных макромолекулярных комплексов и их генетику.

Здесь мы применяем новые стратегии визуализации in vivo в сочетании с селективным протеомным анализом митохондрий нейронов ex vivo на мышиной модели рассеянного склероза (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит; EAE) для исследования молекулярных основ и функциональных последствий митохондриальной патологии, вызванной воспалением. Мы обнаружили, что широко распространенный дефицит аксонального АТФ начинается при острых нейровоспалительных поражениях и сохраняется на стадии хронического заболевания. Эти биоэнергетические дефициты предшествуют окислительно-восстановительному развитию митохондрий или дисгомеостазу кальция. Вместо этого селективный протеомный анализ нейрональных митохондрий, выделенных из острого и хронического спинного мозга с ЭАЭ, на основе MitoTag выявил дисбаланс критических ферментов цикла ТСА со значительной потерей нескольких ферментов, включая изоцитратдегидрогеназу 3 (Idh3) и малатдегидрогеназу 2 (Mdh2). Примечательно, что истощение этих ключевых ферментов цикла ТСА в митохондриях нейронов также наблюдается при поражениях рассеянного склероза у человека. Наконец, мы показываем, что вирусная генная терапия, сверхэкспрессирующая каталитическую субъединицу Idh3 или Mdh2, может частично обратить вспять дефицит аксонального АТФ при нейровоспалительных поражениях. Таким образом, наше исследование дает более четкое понимание того, как изменяется молекулярный состав митохондрий нейронов в ответ на нейровоспаление. Мы идентифицируем истощение ферментов цикла ТСА как критический медиатор аксонального энергетического кризиса, который возникает при нейровоспалительных поражениях, тем самым определяя потенциальную мишень для терапевтического вмешательства.